La olanzapina 149

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Mudit Dixit Ashwini Gopalkrishna Kini Parthasarthi Keshavarao Departamento de Farmacia Kulkarni, J. S.S Facultad de Farmacia, Universidad J. S.S, Karnataka, India El objetivo del presente estudio fue desarrollar un liofilizado olanzapina (FDT). La velocidad de solubilidad y disolución de olanzapina poco soluble en agua se ha mejorado mediante la preparación de un liofilizado de la olanzapina mediante la técnica de liofilización. El FDT se preparó mediante la dispersión del fármaco en una solución acuosa de materiales de soporte altamente solubles en agua que consisten en gelatina, glicina y sorbitol. La mezcla se vierte en los bolsillos de los paquetes de ampolla y luego se sometió a congelación y liofilización. El FDT se caracterizó por DSC, XRD y SEM y se evaluó para la solubilidad de saturación y disolución. Las muestras se almacenaron en una cámara de estabilidad para investigar su estabilidad física. Los resultados obtenidos por DSC y de rayos X se analizaron y mostraron el estado cristalino de la olanzapina en la transformación FDT al estado amorfo durante la formación de FDT. microscopio electrónico de barrido (SEM) resultados sugieren la reducción del tamaño de partícula de olanzapina. Se observó que la solubilidad de la olanzapina a partir de la FDT a haber momentos casi las cuatro y media mayor que el fármaco puro. Los resultados obtenidos de los estudios de disolución mostraron que la olanzapina FDT mejoró significativamente la velocidad de disolución del fármaco en comparación con la mezcla física (PM) y el fármaco puro. Más de 90 de olanzapina en FDT disolvió dentro de los 5 minutos, en comparación con sólo 19,78 de fármaco puro olanzapina disuelto en el transcurso de 60 minutos. En una prueba de estabilidad, el perfil de liberación de la FDT se mantuvo sin cambios, en comparación con la FDT recién preparado después de 90 días de almacenamiento. Unitermos: liofilizados comprimidos / desarrollo. La olanzapina / comprimidos liofilizados. La olanzapina / solubilidad. La olanzapina / estabilidad. La olanzapina / disolución. Secar en frío. O Objetivo hacer Presente estudo foi desenvolver comprimidos liofilizados de olanzapina (FDT). Un solubilidade e a taxones de dissolus 90 dias de Armazenamento. Unitermos. Comprimidos liofilizados / desenvolvimento. Olanzapina / comprimidos liofilizados. Olanzapina / solubilidade. Olanzapina / estabalidade. Olanzapina / dissoluo. Olanzapina, 2-metil-4- (4-metil-1-piperazinil) -10 H - thieno - Almeida et al. . 1998). Actualmente, varios enfoques son ampliamente utilizados para la fabricación de comprimidos de disolución rápida (RDT), incluyendo liofilización, dispersión sólida, mucoadhesivo micro-partículas, compresión directa, y de moldeo. Por lo tanto, varias técnicas de solubilización se han aplicado y reportado para mejorar la solubilidad acuosa de fármacos poco solubles en agua, por lo tanto hay una cierta literatura disponible sobre el aumento de la solubilidad y la disolución de olanzapina, tales como Tabletas de Disolución Oral de la olanzapina 2-hidroxipropil Farhan et al. 2010), restringiendo así su aplicación en la administración de fármacos para el tratamiento de enfermedades crónicas a largo plazo, especialmente para niños, pacientes diabéticos y obesos, debido al requisito de ingesta limitada de sacáridos y polioles. Por lo tanto, el presente estudio tiene como objetivo desarrollar nuevos excipientes investigando la viabilidad del uso de aminoácidos como agentes de la matriz de soporte (segundo componente) para la fabricación de RDT preparado mediante secado por congelación, con el fin de producir tabletas con propiedades mejoradas y más amplia aplicación a la población pediátrica y geriátrica paciente. En el presente estudio para preparar olanzapina FDT, DSC, XRD, y SEM análisis se realizaron para determinar las propiedades fisicoquímicas de la FDT y luego comparar estas propiedades con las de la mezcla física (PM) y fármaco puro, la determinación de la solubilidad de saturación y disolución características de la olanzapina en el preparado FDT. MATERIAL Y MÉTODOS La olanzapina fue regalado por Micro Labs, Bangalore, India. gelatina micronizado, glicina, y sorbitol fueron dotados por el IPCA Pharmaceutical Ltd. Mumbai, India. Toda el agua utilizada se destiló agua desionizada. Todos los otros materiales utilizados eran de grado analítico. Preparación de comprimidos liofilizados olanzapina Este método consistió en los siguientes pasos: Se preparó una solución de 2 w / v de gelatina en agua, empapando primero la gelatina en agua hasta que la hidratación completa. A continuación, la gelatina hidratada se agitó usando un agitador magnético hasta que se obtuvo una solución clara. Pesos iguales de glicina (0,886 w / v) y sorbitol (0,886 w / v) se añadieron a la solución de gelatina mientras que se agita hasta disolución completa. Una cantidad exactamente pesada de polvo de la olanzapina (2,5 w / v) a continuación, se dispersó en la solución acuosa de gelatina, glicina y sorbitol. La suspensión resultante anterior se vertió en una ampolla de la tableta (1 ml en cada uno de los bolsillos), resultando en una dosis de olanzapina de 25 mg por comprimido. Los blisters de tabletas, cada paquete contiene 8 tabletas, se transfirieron a un congelador de ultra baja a -40 0.014. Preparación de PM La olanzapina se mezcló uniformemente con gelatina, glicina y sorbitol en el mismo porcentaje utilizado en la FDT usando un mortero y mano de mortero. Las mezclas preparadas se mantienen en desecadores hasta su uso posterior. Determinación del contenido de fármaco El FDT se trituró con 10 ml de agua y se deja reposar durante 10 minutos con agitación ocasional, y después se añadió agua para producir 100 ml. Después de la dilución adecuada, se tomaron 10 ml de la solución y se filtran a través de un filtro de membrana (0,45 m), y se midió la cantidad de fármaco disuelto en 250 nm usando el método espectrofotométrico UV. el contenido de fármaco se determinó a partir de una trama estándar. El muestreo se realizó por triplicado. calorimetría diferencial de barrido Un estudio de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevó a cabo para detectar la posible transición polimórfica durante el proceso de cristalización. Las mediciones de DSC se realizaron en un DSC DuPont 9900 calorímetro de barrido diferencial utilizando un analizador térmico. los patrones de difracción de rayos X de análisis de difracción de rayos X en polvo se obtuvieron a temperatura ambiente usando un difractómetro Philips X Pert MPD, utilizando Cu como material de ánodo y un monocromador de grafito, operado a un voltaje de 40 mA, 45 kV. Los parámetros de proceso utilizados se establecieron como un tamaño de paso de exploración de 0,0170 (2q). se obtuvieron microscopía electrónica de barrido electrónico de barrido microscópico (Joel - LV-5600, EE. UU., con un aumento de 250X) fotografías para identificar y confirmar la naturaleza y la topografía de superficie esférica de los cristales. La olanzapina (100 mg), su FDT, y PM equivalente a 100 mg de la olanzapina se colocaron en matraces de tapón de vidrio y luego se agitó en un baño de agua a 37 C durante 48 horas. Las soluciones se filtraron a través de un filtro de membrana (0,45 g) y después el fármaco disuelto se midió espectrofotométricamente a 250 nm. Cada muestra se realizó por triplicado. El perfil de disolución de olanzapina pura en comparación con el PM y FDT se determinaron usando un aparato de disolución USP XXIV-Tipo II (Electro Lab, Mumbai). Todas las pruebas se llevaron a cabo en 900 ml de agua destilada mantenida a 37 0,2 C con una velocidad de rotación de la paleta de 100 rpm. Después de intervalos de tiempo especificados, las muestras de medio de disolución fueron retirados y reemplazados por una cantidad igual de medio fresco para mantener las condiciones de inmersión y después se filtró. Se determinó la cantidad de fármaco disuelto usando un método espectrofotométrico UV (UV 1601 A Shimadzu, Japón) a 250 nm (Venkateskumar et al. 2011). Cada muestra se realizó por triplicado. Determinación de la estabilidad física Para determinar la estabilidad física de la FDT, los comprimidos se colocaron en una cámara climática a 20 ° C con 45 de humedad relativa (RH). Después de 90 días, el porcentaje de liberación de fármaco de la olanzapina en la muestra FDT se determinó mediante un estudio de disolución y se compara con FDT recién preparado. RESULTADOS Y DISCUSIÓN En la preparación de olanzapina FDT, se utilizaron diferentes materiales de soporte de rápida disolución. Entre ellos, se utilizó la glicina para evitar la contracción de la pastilla durante la fabricación, posiblemente debido al efecto de plastificación de la lisina. Esto está en consonancia con la investigación se informó anteriormente, que se ha demostrado que, en los sistemas liofilizados, la inclusión de los solutos dentro de los resultados de la formulación en la reducción de la temperatura de transición vítrea y es dependiente de las interacciones entre el excipiente añadido y agua no congelada. Sorbitol, utilizado para impartir cristalinidad, dureza y elegancia a la tableta, es un material bien conocido y aceptable para uso en la preparación de comprimidos liofilizados. El porcentaje de excipientes utilizados se ha optimizado durante el proceso de formulación para dar lugar a un comprimido fuerte y elegante que se podría manejar con facilidad (Farhan et al. 2010). La Figura 1 muestra las curvas de DSC obtenido para la olanzapina pura, PM, y FDT. El análisis por DSC fue llevado a cabo para evaluar las propiedades cristalinas de la olanzapina en la FDT, PM, y en la droga pura, en la curva de DSC, olanzapina pura tuvo un pico endotérmico agudo en 194 C. Sin embargo, la endoterma de fusión estaba ausente en la DSC termograma de la FDT, lo que sugiere ausencia de cristalinidad y la presencia de un estado amorfo de la droga. Esto podría deberse a que la olanzapina fue molecularmente o amorfa dispersa en el liofilizado (FDT). difracción de rayos X se utiliza para analizar los posibles cambios en la estructura interna de los nanocristales de olanzapina durante la formulación de la FDT. El alcance de tales cambios depende de la naturaleza química y la dureza física del ingrediente activo. Los patrones de difracción de rayos X en polvo de la droga pura, PM, y FDT se muestran en la Figura 2. Los resultados de la DSC se conformaron además por estudios de difracción de rayos X (Figura 2). El pico característico de la olanzapina apareció en el intervalo 2 de 10 a 30, lo que indica que la olanzapina no procesado era un material cristalino (Ajit et al. 2010). El fármaco puro exhibe sus característicos picos de difracción a diferentes ángulos de difracción, lo que indica la presencia de cristalinidad. El estudio de difracción de rayos X del fármaco y excipientes PM mostró el pico correspondiente a las moléculas de fármaco cristalinas presentes en la mezcla, aunque su intensidad fue menor debido a la alta relación de excipientes-fármaco empleado. El patrón de difracción de la droga FDT mostró ausencia, ampliación y reducción de los principales picos de difracción de olanzapina, lo que indica que la FDT contenía principalmente una forma amorfa (estado desordenado). Estos resultados podrían explicar la mejora observada de la solubilidad y la rápida disolución de olanzapina en FDT. microscopio electrónico de barrido (SEM) micrografías de olanzapina pura, PM, y FDT se muestran en la Figura 3. Los resultados mostraron que los cristales de olanzapina se podían ver en la tarde, mientras que la micrografía de la FDT muestra una matriz en la que se podían ver ningún cristal de la olanzapina . La micrografía SEM de FDT sugiere que las partículas del fármaco podrían haber sido reducida durante la disolución en la solución de gelatina-glicina-sorbitol. Esto podría, por lo tanto, indican que el tamaño de partícula de olanzapina se ha reducido, lo que también acelera la solubilidad y disolución. Aumento de la solubilidad de la olanzapina a partir de FDT se encontró (0,1283 mg / ml) a ser casi cuatro veces más alta que la solubilidad del fármaco puro (0,0343 mg / ml), lo que sugiere la presencia de una alta cantidad de una forma amorfa de la olanzapina en la FDT, lo que indica super-saturación obtenida a partir de la FDT. Aumento de la solubilidad de la olanzapina a partir de la PM (0,0831 mg / ml) fue más de dos veces la del fármaco puro. Esto podría ser debido al efecto solubilizante de materiales de soporte altamente solubles en agua usados ​​en la formulación, tales como glicina y sorbitol. Los resultados de solubilidad para las diferentes formulaciones se muestran en la Tabla I. La mayor solubilidad de la olanzapina a partir de FDT puede ser debido a la mayor área superficial, humectabilidad y el efecto de solubilización de materiales de soporte altamente solubles en agua utilizados en las formulaciones. Las curvas de disolución de olanzapina en agua destilada se muestran en la Figura 4. La disolución perfiles de la velocidad se representaron gráficamente como el porcentaje de liberación de la FDT, PM, y la olanzapina pura frente al tiempo en minutos. La velocidad de disolución de olanzapina pura fue lento, en comparación con la de PM y FDT. La olanzapina en la FDT se dispersó inmediatamente y casi completamente disuelto (95.37) en 5 minutos. velocidad de disolución inicial de olanzapina en la FDT aumentó notablemente sobre veintiún veces en 5 minutos, en comparación con la de la olanzapina pura. La velocidad de disolución también fue mayor y más rápido en FDT que en PM. El porcentaje de la olanzapina disuelto de la PM en 60 minutos (70.83) se incrementó en aproximadamente cuatro veces, en comparación con la olanzapina pura solo (19,78). Mejora de las tasas de solubilidad y disolución de olanzapina FDT se puede atribuir a la formación de un estado amorfo de materiales portadores de disolución rápida en la FDT (Farhan et al.. 2010). El comportamiento de disolución de olanzapina FDT debe permanecer sin cambios durante el almacenamiento. La mejor manera de garantizar esto es mediante el mantenimiento de su estructura molecular y estado físico. Para una estabilidad óptima de amorfo FDT, la movilidad molecular debe ser tan baja como sea posible. Sin embargo, parcial o totalmente amorfo FDT son termodinámicamente inestables y tendrá una tendencia natural a cristalizar, ya que el estado cristalino tiene una energía más baja, en comparación con material amorfo. Sin embargo, el material amorfo puede ser cinéticamente estable, lo que implica que el estado de equilibrio, es decir, cristalina, no se alcanza dentro del marco de tiempo del experimento o la vida útil del producto. Por lo tanto, el estado físico debe ser monitoreada, ya que los cambios en la misma es probable que alterar la liberación del fármaco (Crowe et al.. 2000) y esto también se puede controlar mediante la determinación del porcentaje de cristalinidad en las muestras, por medio de DSC (Nazik et al. . 2010). Los resultados del estudio de estabilidad para la FDT se almacena a 20 C con 45 de HR durante 90 días se muestran en la Figura 5. La influencia de la FDT en la estabilidad física de la olanzapina se investigó. El porcentaje de liberación del fármaco desde FDT fue casi los mismos (99,54) después de 90 días de almacenamiento, en comparación con recién preparada FDT (99.62) después de 60 minutos. Los resultados anteriores demostraron que la olanzapina FDT fue estable después de 90 días de almacenamiento a 20 ° C con humedad relativa de 45. El estudio DSC para la estabilidad física reveló la cristalino y estado amorfo del medicamento en la FDT (Figura 6). Como no se observaron cambios en el termógrafo DSC durante el período de almacenamiento, el estudio DSC podría proporcionar suficiente evidencia para apoyar que no hubo ningún cambio en la forma amorfa del fármaco en la FDT. El presente estudio reveló que la formulación con éxito de FDT olanzapina hecho con ampliamente utilizados excipientes, seguro, solubles en agua es factible para la mejora de la velocidad de solubilidad y disolución de olanzapina. Dado que los resultados obtenidos fueron atribuidos a la formación de un estado amorfo de la FDT olanzapina y la probabilidad a la reducción del tamaño de partícula de olanzapina. Los resultados de estabilidad física de la FDT mostraron que la FDT era estable, y la liberación de la FDT fue casi sin cambios después de 90 días. Basándose en estos resultados, se puede concluir que la olanzapina FDT podría ser adecuado en términos de solubilidad y disolución en agua. Esta técnica proporciona un procedimiento de fabricación prometedores para la formulación de comprimidos de olanzapina por compresión directa con excipientes para comprimidos compresibles directamente, sin mezclar o pasos de formulación. Por otra parte, las propiedades de la tableta son apropiados para la mejora de la biodisponibilidad. Los autores agradecen al Micro Labs, en Mumbai, India, por las muestras de regalo de la olanzapina y al laboratorio de la AICP, Mumbai, para la muestra don de gelatina micronizado, glicina, y sorbitol, así como al director, de JSSCollege farmacia, Mysore, para proporcionar las instalaciones para llevar a cabo este trabajo. Aarsland, D. LARSEN, J. P. LIM, N. G. 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